Tipuri de mielom

Pierderea în greutate și mgus, CâT DE GRAVĂ ESTE MGUS? PROGRESIE, PROGNOZĂ, PLECARE DE LA SINE - SĂNĂTATE -

Am analizat seturile de date privind expresia genelor generate pe platforma Affymetrix U de la 22 de pacienți cu MGUS și MM utilizând analiza de îmbogățire a genei.

Genele supraexprimate în MM au fost îmbogățite pentru seturile de gene de activare a ciclului celular, proliferării și activării MYC. După disecarea relației dintre seturile de gene MYC și ciclul celular, am identificat și validat o semnătură de activare MYC disociată de proliferare.

Activarea MYC, fie că este evaluată prin semnătura expresiei genei sau IHC, este asociată cu MM hiperdiploid și supraviețuire mai scurtă chiar și în cazul tumorilor care nu sunt proliferative.

Tipuri de mielom

Tratamentul cu bortezomib este capabil să depășească dezavantajul de supraviețuire la pacienții cu activare MYC. Studiile pierderea în greutate cauzează lipsa de somn au arătat că cei mai mulți, dacă nu toți pacienții cu mielom, au o gamapatie monoclonală precedentă cu fază de semnificație nedeterminată MGUS.

Aceste date sugerează că evenimentele genetice secundare sau cooperante sunt probabil necesare pentru tranziția MGUS-MM.

Monoclonal Gammopathy of Undeterminded Significance (MGUS)

Cu toate acestea, aceste evenimente secundare genetice nu au fost identificate. În plus, activarea MYC este asociată cu pierderea în greutate și mgus genetice unice, este relevantă din punct de vedere funcțional și identifică pacienții cu prognostic mai sărac, care răspund mai bine la bortezomib și au îmbunătățit rezultatul comparativ cu dexametazona.

Izolarea ARN, purificarea și hibridizarea cu microarray au fost raportate anterior. Analiza expresiei genetice Valorile intensității expresiei genei au fost generate utilizând Affymetrix MAS 5.

  • Care sunt perspectivele?
  • Spre deosebire de celulele sănătoase și normale, celulele canceroase nu se maturizează și apoi dispar.

Pentru a examina relevanta biologica si functionala a genelor diferentiate exprimate intre MM si MGUS, am efectuat analiza enrichment set de gene GSEAcare a fost descris in alta parte. Folosind o metodă analoagă analizei de vârf, mai multe semnale genetice de bază au fost derivate din seturi genetice foarte corelate care pot reprezenta procese sau căi biologice similare. Mai pierderea în greutate și mgus, am rezumat expresia genelor care constituie semnăturile genelor de bază într-o singură valoare folosind iPASA vezi Metodele suplimentare pentru detaliiastfel încât fiecare semnătură să fie reprezentată de un număr pe o scală continuă.

O secțiune de țesut de 5 μm conținând microarramele de țesut a fost plasată pe BondMax Autostainer Leica Microsystems cu acoperire poziționată peste diapozitive, care a fost deparafinată și hidratată. Peroxidaza endogenă a fost blocată utilizând peroxid de hidrogen. Diapozitivul a fost incubat timp de 30 de minute în primul anticorp primar C-MYC Epitomics, Burlingame, CA, SUA, clona Y69,urmată de incubare într-o 3, 3-diaminobenzidină post-primară timp de 10 minute, polimer 3, 3-diaminobenzidină timp de 10 minute și cromogen 3, beauty slimming stickers timp de 10 minute kitul de detectare Bond Polymer Refine, Leica Microsystems, catalogul DS Ulterior, recuperarea epitopului indusă de căldură a fost efectuată pentru al doilea anticorp primar, CD, utilizând ER1 timp de 20 min.

Aceasta a fost urmată de incubarea cu cel de al doilea anticorp primar, CD DAKO, Glostrup, Danemarca, clona MI 15, 1: timp de 30 de minute, aplicarea fosfatazei alcaline post-primare timp de 20 minute, fosfatază alcalină polimerică timp de 30 de minute, și rapid roșu timp de 20 de minute kitul de detectare a roșu AP Bond Polymer, Leica Microsystems, catalogul nr.

Gammopatie monoclonală cu semnificație nedeterminată (MGUS)

Miezurile au fost contracarate cu hematoxilină și diapozitivul a fost deshidratat, curățat în xilen și acoperit. Au fost utilizate controale pozitive corespunzătoare.

Amploanele radiomarcate au fost conduse prin gel de poliacrilamidă de 0, 4 mm, denaturat ușor de 0, 4 mm, timp de 4 ore la 40 W. Gelul a fost uscate și plasate pe un ecran cu fosfor pentru analiză. Modelele anonime de bandajare au fost ulterior ordonate direct.

Variabilele categorice au fost comparate utilizând testul exact χ 2 sau Fisher. Distribuția pentru supraviețuirea fără progresia bolii și supraviețuirea globală OS a fost estimată utilizând metoda lui Kaplan și Meier.

Pierderea in greutate poate ajuta la prevenirea mielomului multiplu

Testul log-rank a fost folosit pentru a testa diferențele de supraviețuire între grupuri. Pentru a delimita acest lucru, am examinat genele care au fost îmbogățite în diferitele seturi de gena MYC și în seturile de gene de ciclu celular folosind instrumentul de analiză de vârf al GSEA. Derivarea și validarea semnăturii MYC disociată de ciclul celular.

Acest set de gene constituie semnătura noastră MYC care este disociată de ciclul celular și de proliferare. În grilă, coloanele reprezintă gene care formează principalele îmbogățiri gene de vârf în seturile de gene diferite rând. Apoi, am validat această semnătură într-o fibroblaste de șoarece b și c în setul de date pentru expresia genei de mamă umană. În hărțile de căldură, fiecare rând reprezintă o genă și fiecare coloană eșantion. Roșul reprezintă o reglare în sus și o reglare albastră a genelor respective.

Imagine de dimensiune completă Pentru a valida această semnătură, am examinat expresia acestor gene în două seturi de date independente, unde obiectivul studiilor inițiale a fost de a supraexprimă oncogene diferite fie în fibroblaste de șoarece GEO Accession Pierderea în greutate și mgus referința 16fie în linii de celule mamare umane GEO Accession GSE referința 17 pentru a identifica semnături de exprimare a genelor specifice oncogene.

Semnătura noastră de activare MYC a pierderea în greutate și mgus supraexprimată în liniile celulare transfectate cu MYC în ambele seturi de date, dar nu și acele linii celulare cu gena retinoblastomului doborâtă sau supraexprimând E2F, care, de asemenea, se așteptau să fie proliferative. O observație consistentă a fost expresia acestei semnături în liniile celulare care exprimă mutația RAS activândă în ambele seturi de date.

Semnătura de activare MYC este exprimată în MM, dar nu în MGUS După definirea și validarea unei semnături de pierderea în greutate și mgus MYC care este disociată de ciclul celular sau de proliferare, am evaluat această semnătură în setul de date privind mielomul uman împreună cu alte tipuri de celule pentru comparare: celulele B normale, celulele plasmatice normale, limfomul Burkitt, leucemia limfocitară cronică și macroglobulinemia Waldenstrom.

De asemenea, a fost evident că unele tumori cu proliferare scăzută și exprimare scăzută a MYC au de asemenea un MAI ridicat.

Acest lucru sugerează că pot exista mecanisme diferite care să conducă la activarea MYC. După cum am observat o asociere între activarea mutației RAS și exprimarea semnăturii MYC în diferite seturi de date de validare, am evaluat setul de date pacient pentru o astfel de asociere.

Cât de gravă este gammopatia monoclonală cu semnificație nedeterminată (MGUS)?

Pe lângă MYC și proliferarea, au fost, de asemenea, îmbogățite seturile genei proteazomale, tRNA, calea metabolică și interferon. În plus, există o corelație strânsă între activarea MYC, proliferarea, sinteza tARN, creșterea subunităților proteazomului și activitatea metabolică.

pierdere în greutate engleză fl

Pe de altă parte, un subgrup al MM are în principal o îmbogățire a genelor interferonului fără îmbogățirea MYC și a celorlalte semnături corelate Figura 3a.

Semnăturile de bază au fost corelate cu semnătura de activare MYC. Celulele P au fost stabilite din celulele B din sângele periferic primar. Prin urmare, este posibilă manipularea celulelor pentru a atinge cel puțin trei stări de activare MYC.

Această relație a fost de asemenea observată la modularea expresiei MYC în sistemul de linii celulare P Figura 3b.

SEMNE ȘI SIMPTOME ALE MIELOMULUI MULTIPLU - SĂNĂTATE -

Tabelul 1. Cu toate acestea, există cazuri de MM cu atât b infiltrație crescută a celulelor plasmatice CD, cât și c scăzută, care sunt negative pentru MYC. Imagine de dimensiune completă Mărimea completă Procentul de celule plasmatice cu expresia MYC este variabil. Dat fiind faptul că distribuția parametrilor clinici și a procentului celulelor cu colorare MYC nu a fost statistic diferită între noul diagnostic și recaderea MM în setul de date microarray de țesut tabelul suplimentar 2le-am grupat împreună pentru analiză.

De asemenea, am slimming boy asocierea MAI cu parametrii clinici, cum ar fi indicele de etichetare a celulelor plasmei, microglobulină β-2 și stadiul ISS. Dintre tumorile rămase, indicele de etichetare a celulelor plasmatice a tumorilor cu sau fără colorare MYC a fost similar datele nu au fost prezentatedar pacienții cu tumori care exprimă MYC încă aveau o supraviețuire semnificativ mai scurtă, ceea ce sugerează că impactul prognostic al expresiei MYC este independent de proliferare Figura 5a.

Imagine de dimensiune completă Studiile recente au arătat că apoptoza indusă de bortezomib este prin reglarea specifică a NOXA specifică tumorii într-o manieră dependentă de MYC.

De aceea, putem presupune că tumorile cu activare MYC pot fi mai sensibile la tratamentul cu bortezomib. Am analizat un set de date privind expresia genetică a pacienților cu MM care au intrat într-un studiu randomizat de pierderea în greutate și pierderea în greutate și mgus versus dexametazonă pentru a determina dacă există o relație între MAI și rezultatul cu bortezomib.

Deși monoterapia cu bortezomib este rar utilizată în practica clinică, acest set de date este ideal pentru a testa dacă tratamentul cu bortezomib poate avea un impact asupra tumorilor care exprimă MYC.

Mărimea completă Discuţie Anomaliile MYC au fost clasic descrise ca un eveniment târziu în patogeneza mielomului caracterizată în mod tipic de o rearanjare complexă care implică mai mulți parteneri.

Cât de gravă este Gammopatia monoclonală cu semnificație nedeterminată (MGUS)?

Aceste tipuri de anomalii sunt deosebit de răspândite în liniile celulare de mielom uman. În contrast, studiul nostru sugerează că activarea MYC este de asemenea probabil să fie un eveniment precoce în patogeneza mielomului.

pierderea rapidă în greutate în 2 luni

Cu toate acestea, acest mecanism nu a putut explica majoritatea cazurilor cu activarea MYC în setul nostru de date. Activarea MYC ca un eveniment de cooperare cu dysregularea ciclinică, 41 un eveniment molecular primar universal observat în MGUS, este, de asemenea, mecanic compatibil cu activitatea netranscripțională descrisă recent a MYC pe furculițele de replicare ADN în timpul fazei S a ciclului celular. Dereglarea cooperativă a două faze diferite ale ciclului celular, faza G1M și S, poate duce la transformarea în mielom.

Alte căi pot fi implicate în transformare. În analiza noastră, am constatat că semnătura proteazomală, semnătura nucleului tRNA, semnătura ciclului celular, semnătura metabolică și semnătura interferonului au fost îmbogățite în MM în comparație cu MGUS.

În particular, semnătura interferonului pierderea în greutate și mgus îmbogățită în eșantioane unde semnătura de activare MYC nu este prezentă și invers. Pe de altă parte, celelalte căi sunt îmbogățite în mod corelat cu activarea MYC. Aceste rezultate sunt în concordanță cu datele publicate că activarea MYC duce la creșterea activității metabolice, a sintezei proteinelor și a proliferării celulare, 43, 44, 45 și suprimarea răspunsului la interferon.

Aceste corelații au fost confirmate ulterior de datele de exprimare a genei derivate din modelul celular P la inducerea MYC. Aceste observații sugerează că semnăturile predominante observate în analiza expresiei genice se datorează activării funcționale a MYC.

În analiza noastră, activarea MYC a fost asociată cu sinteza proteinelor semnătura nucleului tRNA și a mielomului hiperdiploid. Acest lucru este în concordanță cu observațiile noastre anterioare din studiul de expresie a genei că mielomul hiperdiploid supraexprimă genele legate de biogeneza ribozomului și sinteza proteinelor.

Deși un studiu anterior arată că rearanjamentele MYC detectate prin hibridizarea in situ fluorescentă nu prezintă o relevanță prognostică, 32 dar după cum sa menționat, activarea MYC la mielom este probabil mediată de alte mecanisme, altele decât rearanjarea genetică. De notat, relevanța prognostică a activării MYC se aplică, de asemenea, pacienților cu tumori neproliferative.

Deși nu este un factor de prognostic independent al analizei multivariate Tabelul suplimentar 3aceasta evidențiază totuși relevanța funcțională și clinică a activării MYC în MM. Deoarece activarea MYC este văzută într-un număr semnificativ de MM nou diagnosticat și are relevanță funcțională, poate fi potențial exploatată pentru terapie.

Semne și simptome ale mielomului multiplu

În limitele acestor analize de subgrupuri, aceste observații sunt interesante și ar trebui confirmate în alte seturi de date privind exprimarea genei de bortezomib, precum și în studii prospective. Un raport anterior a arătat că inducerea apoptozei în celulele mielomului de bortezomib necesită o reglare a NOXA printr-un mecanism dependent de MYC.

Acestea sunt posibile motive pentru o mai mare eficacitate a bortezomibului observată la pacienții cu activare MYC. Cu toate acestea, coroborarea rezultatelor obținute prin profilarea expresiei genei prin IHC utilizând o metodă dublă de colorare care permite vizualizarea celulelor individuale susține în continuare concluzia noastră.

În concluzie, activarea MYC poate fi un eveniment comun de transformare a mielomului. Această activare poate fi mediată de mecanisme multiple, iar tumorile cu activare MYC au un curs mai agresiv asociat cu o supraviețuire mai scurtă.

Informatie suplimentara.

shaperul talie ajută să piardă în greutate